研究前沿 | 除菌濾器完整性測(cè)試

過(guò)濾器完整性是無(wú)菌藥品生產(chǎn)確認(rèn)和批次放行的關(guān)鍵點(diǎn)，對(duì)于關(guān)鍵的除菌級(jí)過(guò)濾工藝而言，完整性測(cè)試是控制濾器生產(chǎn)質(zhì)量的一種認(rèn)證，保障了除菌工藝過(guò)程的安全性。同時(shí)，進(jìn)行完整性測(cè)試也是各國(guó)法規(guī)和審計(jì)的要求。

完整性測(cè)試分類：

除菌濾器完整性測(cè)試分為破壞性測(cè)試（細(xì)菌/顆粒挑戰(zhàn)測(cè)試）和非破壞性測(cè)試（主要包括基于毛細(xì)管原理的起泡點(diǎn)和水侵入法測(cè)試，以及基于擴(kuò)散原理的擴(kuò)散流和壓力保持/衰減測(cè)試）。

破壞性測(cè)試其目的是確定該濾器是除菌級(jí)濾器，測(cè)試方法為FDA對(duì)除菌級(jí)濾器的定義（例：ASTM F838），該方法為細(xì)菌截留測(cè)試的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)除菌級(jí)過(guò)濾器而言，實(shí)驗(yàn)添加大量挑戰(zhàn)細(xì)菌后，過(guò)濾器無(wú)法再清洗使用，因此稱之為破壞性測(cè)試。

非破壞性的完整性測(cè)試是和細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試關(guān)聯(lián)的替代性試驗(yàn)，非破壞性測(cè)試的目的是在不損壞濾器的前提下確定是否存在可能危及濾器截留能力的缺陷。測(cè)試方法如下：

泡點(diǎn)（Bubble Point）：

氣體從被充分潤(rùn)濕的多孔濾膜中的最大膜孔擠出并形成連續(xù)穩(wěn)定或大量的氣體時(shí)所需要的最小壓力。當(dāng)實(shí)測(cè)泡點(diǎn)值大于標(biāo)準(zhǔn)最小泡點(diǎn)值時(shí)，過(guò)濾器完整性測(cè)試合格。

特點(diǎn)：1.檢測(cè)濾膜最大開(kāi)孔的直徑

         2.和濾膜開(kāi)孔率、厚度、使用狀況無(wú)關(guān)

         3.難以區(qū)別濾膜材質(zhì)的變化

         4.盤式濾膜、小型濾芯的完整性檢測(cè)

         5.在較高的壓力和較大的膜面積時(shí)，靈敏度降低

擴(kuò)散流 (Diffusion Flow) ：

施加一個(gè)低于起泡點(diǎn)的氣體壓力，氣體分子通過(guò)充分潤(rùn)濕的膜孔擴(kuò)散至濾膜下游的氣體流速。在給定測(cè)試壓力下，所測(cè)結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)散流限值，則完整性測(cè)試合格。

特點(diǎn)：1.直接檢測(cè)的流量值

         2.恒定溫和的檢測(cè)壓力

         3.可檢測(cè)超大面積濾膜

         4.能反映濾膜厚度和使用狀態(tài)

         5.可連續(xù)檢測(cè)

         6.可反映濾膜材質(zhì)、工藝的變化

壓力保持/衰減 (Pressure Hold/Pressure Decay)：

是另一種形式的擴(kuò)散測(cè)試。一個(gè)高精度的壓力傳感器用于監(jiān)測(cè)由于泄漏或氣體通過(guò)過(guò)濾器所造成的壓力變化。此測(cè)試是為了驗(yàn)證密封外殼或系統(tǒng)的完整性，或檢查過(guò)濾器的完整性。如果測(cè)得的壓力衰減值低于給定的標(biāo)準(zhǔn)值，則完整性測(cè)試合格。

水侵入(Water Intrusion/HydroCorr^TM)：

水侵入法是專用于疏水性濾芯的測(cè)試。是在一定壓力下，測(cè)量干燥疏水性濾膜對(duì)水潤(rùn)濕的抵抗力，即在低于水突破壓力下， 測(cè)量少量但可測(cè)的液面下降所形成的“表觀”水流量。如果測(cè)得的水侵入流速低于給定的最大允許流速（即標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試指標(biāo)），則完整性測(cè)試合格。

特點(diǎn)：1.符合FDA關(guān)于除菌級(jí)濾芯的完整性測(cè)試要求

         2. 不需要引入易燃及有潛在污染風(fēng)險(xiǎn)的溶液

         3. 可以使濾膜保持干燥，縮短測(cè)試后吹干濾器所需的時(shí)間，不需要進(jìn)行下游操作

過(guò)濾器完整性的測(cè)試結(jié)果是制定重要的批次放行決策依據(jù)，SGS使用自動(dòng)化完整性測(cè)試儀執(zhí)行過(guò)濾器完整性測(cè)試，會(huì)生成各種遵循數(shù)據(jù)完整性規(guī)定的記錄，為您提供專業(yè)的質(zhì)量控制服務(wù)。

Q&A：

Q1：為什么要做完整性測(cè)試？

• 確保過(guò)濾器的完整性及正確安裝：檢測(cè)過(guò)濾器是否存在漏洞、裂縫或其他缺陷，驗(yàn)證過(guò)濾器是否正確安裝，檢測(cè)整個(gè)過(guò)濾系統(tǒng)的密閉性，避免過(guò)濾失敗。
• 除菌工藝的需要：驗(yàn)證過(guò)濾器的性能，是否符合制造商提供的標(biāo)準(zhǔn)，以滿足工藝需要。
• 法規(guī)要求：各國(guó)法規(guī)和審計(jì)機(jī)構(gòu)的要求，確保產(chǎn)品在生產(chǎn)、存儲(chǔ)和使用過(guò)程中的安全性。

Q2：什么時(shí)候做完整性測(cè)試？

一般可以選擇三個(gè)時(shí)間段：滅菌前、滅菌后使用前、使用后

• 歐盟GMP要求，除菌濾器必須在滅菌后、使用前進(jìn)行完整性測(cè)試，并在使用后立即進(jìn)行完整性測(cè)試。
• 美國(guó)FDA要求，可以在使用前進(jìn)行完整性測(cè)試，使用后必須進(jìn)行完整性測(cè)試。
• 中國(guó)GMP及指南要求，使用后必須進(jìn)行完整性測(cè)試。使用前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定是否進(jìn)行完整性測(cè)試。
• PDA 26號(hào)技術(shù)報(bào)告要求，使用前（可以滅菌前和滅菌后，最好滅菌后）和使用后均需要進(jìn)行完整性測(cè)試。

總而言之，使用后必須做完整性測(cè)試，使用前依地區(qū)法規(guī)和應(yīng)用而定。

參考文獻(xiàn)

[1] 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及附錄

[2] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》(2018.10)

[3] PDA Technical Report No.40，Sterilizing Filtration of Gases.

[4] PDA Technical Report No.26 Revised 2008，Sterilizing Filtration of Liquids.

[5] USFDA Guidance for Industry，Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice，2004.

[6] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice，Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products，2020.

[7] American Society for Testing and Materials (ASTM) Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration F838-20, 2020.